l’actualité présentée à l’ESMO 2022

Focus sur les cancers thoraciques non à petites cellules, avec les Drs Marie Wislez (Hôpital Cochin), Boris Duchemann (Hôpital Avicenne) et Manuel Rodrigues (Institut Curie) qui commentent entre autres des essais NEOpredict, ADAURA (à 3 ans) et CodeBreak200, présentés à l’ESMO 2022 .

TRANSCRIPTION

Manuel Rodrigues- Bienvenue sur le site de Medscape pour cette nouvelle interview en partenariat avec la Société Française du Cancer et en direct depuis l’ESMO 2022, à Paris cette fois-ci, ce qui est bien agréable. J’ai le plaisir de rencontrer deux de nos confrères, le Dr Marie Wislez, professeur d’oncologie thoracique à l’hôpital Cochin et le Dr Boris Duchemann, MCU-PH à l’hôpital Avicenne de Bobigny.

Nous allons parler d’oncologie thoracique : il yes eu beaucoup d’actualités, nous allons nous focaliser sur le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). On peut déjà commencer au stade localisé en parlant du périopératoire, aussi bien pour les anti-PD-1 que les thérapies ciblées.

NEOpredict : traitement néoadjuvant avec nivolumab dans le CPNPC

Marie Wislez- Oui, il y a eu des actualités dans le périopératoire, avec de l’immunothérapie en néoadjuvant. Actuellement, sur plusieurs phases III de chimio-immuno-néoadj. et puis de l’immuno. en adjuvant et là, on avait à nouveau une phase II de néoadjuvant où on ajoute au nivolumab, un anti-LAG-3, le relatlimab.

C’est donc une phase II randomisée dont l’objectif était la réticulée. Cette étude [NEOpredict-Lung] montre en effet la efficacité de l’association des deux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. [1] Il y a une réponse histologique majeure supérieure lorsqu’on a ajouté l’anti-LAG-3 au nivolumab et c’est un signal recommandé pour enrichir, étoffer notre arsenal de néoadjuvants.

Manuel Rodrigues- C’est une combinaison dont on dispose dans le mélanome et qui d’ailleurs a obtenu son AMM récemment en première ligne dans le mélanome cutané.

Marie Wislez- Le poumon “suit” donc effectivement le mélanome. C’était une toute petite étude de phase II et je pense qu’on va avoir d’autres études dans d’autres indications.

ADAURA à 3 ans (osimertinib)

Marie Wislez- Il oui eu également la mise à jour de ADAURAl’étude de phase 3 qui compare l’osimertinib à un placebo en adjuvant. [2] L’objectif principal était la survie sans récidive, on savait que le danger rapport était à 0.17 en faveur de l’osimertinib et donc, là, on a la mise à jour à trois ans – le danger rapport est à 0,23. Ce qu’on peut voir, c’est que l’amplitude du befência augmente – on le savait déjà avec les stades I, II, et III, et on voit aussi qu’à trois ans, il ya un décrochement et que dans le bras osimertinib, après trois ans, la courbe de survie sans récidive a peut-être tendance à rejoinder celle du bras placebo. Donc on se pose toujours la question : « est-ce qu’on décale la chute, ou est-ce qu’on va augmenter le taux de guérison ? » Aucune mise à jour des données de survie n’a été présentée. En tout cas,il n’y a pas de signal de tolérance supplémentaire, un danger rapport qui reste très intéressant pour la survie sans récidive, mais quand même un petit décrochement à trois ans.

Mise à jour des essais au stade avancé

Manuel Rodrigues- On a eu aussi une mise à jour des essais au stade avancé. La situation est un peu compliquée, surtout quand on n’est pas dans le monde de l’oncologie thoracique avec tous vos algorithmes, mais il y a de la alimenté avec les anti-PD-1 qui sont installés comme standard.

Boris Duchemann- Oui, exactement, ce sont les études qui se rapportent à la chimio- et à l’immunothérapie, à la fois dans la population des adénocarcinomes et à la fois dans la population des épidermoïdes. On sait que ces études sont positives depuis maintenant de nombreuses années, mais là maintenant, on a cinq ans de recul et cela permet d’en apprécier vraiment la magnitude de befficio, parce qu’on a 20 % des malades qui sont traités par ce combo qui sont encore vivants à cinq ans – ce qui était complètement inimaginable il y a quelques années, où la survie à cinq ans était à 3 %. Maintenant, quand on la compare au bras contrôle, on a grosso modo 9 % contre 20 % de patients survivants, ce qui fait qu’on a gagné plus d’une dizaine de %, et là encore les chiffres sont incomparables par rapport à l ‘ère pré-immunothérapie. Donc ces résultats sont bien confirmés à cinq ans et installent bien cette association de chimio-immuno comme standard, actuellement, pour tous malades métastatiques.

Manuel Rodrigues- Avec une tolérance tout à fait convenable.

Boris Duchemann- Avec une tolérance qui n’a pas changé – sur un certain nombre de patients, on le sait, qui ont des résistants au bout d’un an, mais ce sont des résistants assez gérables, maintenant qu’on les connaît et qu’ on sait les chercher.

INSIGHT-2 : tépotinib + osimertinib chez les patients avec amplification MET

Manuel Rodrigues- Et en thérapie ciblée, il y a beaucoup de choses qui se sont passées ces dernières années. Il y a une nouvelle cible. On était sur les anti-EGFR depuis une quinzaine d’années et il y avait eu des anti-EGFR spécifiques, il y avait eu des anti-MET plus récemment aussi, et des anti-KRAS ― enfin, anti-KRAS G12C justement. On a donc des nouvelles données sur les anti-MET et les anti-KRAS.

Marie Wislez- Absolument. Ce qui m’a marque, c’est l’osimertinib en première ligne pour les EGFR mutés, c’est quand même le standard, et bien sûr la question qui se pose est : qu’est-ce qu’on fait à progression ? Donc à progression sur rebiopsie et on cherche une anomalie moléculaire ciblable. Parmi ces anomalies moléculaires ciblables, il y a les amplifications de MET. Ainsi, l’étude de phase II – APERÇU 2[3] – proposait l’association tépotinib en plus de l’osimertinib à progression chez des patients avec une amplification de MET recherchée dans les tissus ou dans la biopsie liquide, puis il y avait aussi 12 malades traités par le tépotinib seul. Donc le tépotinib seul, cela ne marche pas, mais avec le tépotinib en continuant l’osimertinib, on a 50 % de réponse. On n’a pas beaucoup de suivi sur cette étude, donc la durée de réponse n’est pas encore atteinte, mais 50 % de réponse à progression chez les amplis MET, c’est un signal très fort et très encourageant pour les progressions sous osimertinib amplifiées MET.

Manuel Rodrigues- C’est intéressant qu’en fait le tépotinib tout seul ne marche pas.

Marie Wislez- Non. Il faut cibler, il n’y a eu que 12 malades, mais le taux de réponse est de 7 %.

Manuel Rodrigues- Êtes-vous habitués à la biopsie liquide pour les mutations et pour les amplifications MET ? Arrivez-vous à le détecter, aussi, en biopsie liquide ?

Marie Wislez- On peut calculer les amplifications MET en biopsie liquide, oui.

Boris Duchemann- C’est moins sensé. On capte 30% sur les biopsies, plutôt 15% avec les biopsies liquides.

Traitements ciblés par anti-KRAS

Manuel Rodrigues- L’anti-KRASc’était la grande révolution fin 2020-2021, avec un premier article de La science sur le sujet.

Marie Wislez- Et le sotorasib, qui est d’actualité à l’ESMO 2022, n’est pas la seule molécule qui cible KRAS G12C (« C » pour cystéine, parce qu’on a besoin du pont disulfure de cette cystéine). On a maintenant une autorisation pour la deuxième ligne, une ATU de cohorte, en France, après chimio-immuno. Reposant sur des données de phase I et de phase II, on a eu à l’ESMO les premiers résultats de la phase III [CodeBreak 200]qui comparait le sotorasib au docétaxel en deuxième ligne et on sait que cette étude est positive avec une amplitude de bénéfique très intéressante. [4]

Manuel Rodrigues- On s’en doute, quand on connaît le docétaxel, en plus en deuxième ligne, et les premiers signes avec le sotorasib.

Pour le sotorasib, ya-t’il des essais en cours avec les anti-PD-1 ? Parce que c’est aussi le gros message du premier papier dans La science qui parlait de sotorasib ; il montrait l’efficacité de la phase I, mais, surtout, il montrait que cela activait le micro-environnement tumoral, et cela avait l’air intéressant pour un anti-PD-1 en même temps.

Boris Duchemann- Oui, c’est d’autant plus intéressant que la population KRAS, contrairement aux autres, on plus envie de les treater par immunothérapie – on a des taux de réponse qui, indépendant des thérapeutiques ciblés, sont meilleurs et il ya des essais en cours qui sont développés avec différentes molécules, différents inhibiteurs de KRAS. Après, ce qu’il va falloir bien suivre, ce sont les résistances. On a peut-être un risque de succès hépatique qui va se trouver majoré en particulier. Mais oui, cette association, on a vraiment hâte de pouvoir l’utiliser.

Rôle de la pollution dans les cancers du poumon chez les non-fumeurs

Manuel Rodrigues- Il y a un dernier message de cet ESMO 2022 : on sait qu’on a à peu près 40 % des cancers qui sont évitables en France – le tabac, l’exposition solaire, l’alimentation, l’activité physique etc. – le tabac est bien évidemment votre spécialité et, si je me souviens bien, il y a quand même quelque chose qui se passe avec les adénocarcinomes des non-fumeurs, des jeunes en particulier, qui augmentaient réguillet, avec des questions : d’où cela vient? Il y a eu une première présentation présidentielle brillante de Charles Swanton sur la question d’un lien, éventuellement, avec les PM2.5ces petites particules de moins de 2,5 microns.

Marie Wislez- En effet, le cancer du non-fumeur, aujourd’hui, c’est 15 % des cancers du poumon. En termes d’incidence de cancer, c’est le 7e cancer dans le monde – ce n’est probable pas du tout la même maladie que le cancer du fumeur, donc si on les sépare, c’est le 7e cancer le most mortel .

Quelle est la cause des cancers du non-fumeur ? Alors, il ne faut pas oublier le tabagisme passif, mais en présentiel à cet ESMO [5].mutations d’EGFR, donc les mutations les plus répandues chez les non-fumeurs. Ceci est basé sur les données épidémiologiques qui associent les zones polluées à la survenue de cancers chez les non-fumeurs et de cancers mutés par l’EGFR, et les données d’autopsies qui montrent que le vieillissement acquiert probablement des mutations, notamment des cellules de l’EGFR, mais que cela ne suffit pas pour développer un cancer. Et son hypothèse est que la pollution génère une inflammation qui passe par l’interleukine 1 bêta et qui va faire le lit du cancer avec ces mutations qui sont apparentes. Il y aurait peut-être aussi des susceptibilités génétiques, ce n’est pas la fin de l’histoire, mais il y a un « effet dose » qu’il montre sur des modèles murines de mouses EGFR et mutées KRAS : plus on augmente la dose de particules fines inhalées, plus on augmente le cancer dans ces modèles murins.

Et sur l’épidémiologie, il n’y avait pas que le cancer du poumon du non-fumeur – il y avait aussi des cancers ORL, des cancers digestifs. Et c’est vrai que ces particules fines, on les inhale très profundente, mais elles sont tellement fines qu’elles passent la barrière alvéolo-capillaire, elles passent dans le sang, donc c’est probablement une cause de cancer tout organe confondu. Donc ce sont des données très importantes pour la santé publique et qui vont impacter, je pense, nos façons de vivre, nos habitudes.

Manuel Rodrigues- On l’espère, en tout cas.

Merci beaucoup pour cet échange et merci à vous et à bientôt sur le site de Medscape.

Abonnez-vous aux newsletters Medscape: sélectionnez votre choix

Suivez Medscape en français sur Twitter, Facebook etc LinkedIn

.

Leave a Comment